制药工程文献翻译——摘要：高活性分子杂合在抗癌、抗疟疾、抗病毒活性以及替代其抗癌母体化合物标准药物的研究中，我们提出了合成第二代-1，2，4-三恶烷-二茂铁杂合物的生物学调查。对 CCRF-CEM 白血病细胞系的体外试验表明 di-1，2，4-三恶烷-二茂铁杂合 7 是活性最强的化合物（IC50 为 0.01 μM）。对于多重耐药亚系 CEM /ADR5000，1，2，4-三恶烷-二茂铁混合 5 表现出明显的活性（IC50 为 0.53  μM）。与之相反混合 4-8 对恶性疟原虫 3D7 株的抗疟活性值 IC50 比其母体化合物的 DHA 略高（7.2-30.2 nM），混合 5-7在抗人巨细胞病毒（HCMV）上有一定的活性（IC50<0.5μM）。本文是第一次提及 1， 2，4-三恶烷-二茂铁杂合能应用于 HCMV 的治疗。

关键词：双氢青蒿素；二茂铁；杂合；癌症；疟疾虫；人巨细胞病毒

1.介绍

天然的1，2，4-三恶烷倍半萜青蒿素（10）（图1），是从中国药用植物青蒿中[1-3]分离出的一种多用途的抗疟[2，4-11]、抗癌[6，8，12-24]和抗病毒化合物[25-30]。其作用方式尚未完全了解，但对于疟疾和癌症，被激活的内过氧化物与破碎的细胞内铁(II)形成活性氧(ROS)和过氧化氢自由基，进而诱导氧化应激、DNA 损伤、目标蛋白质烷基化和细胞凋亡[7，11，19，31-37]。青蒿素对人类巨细胞病毒（HCMV）复制的抑制，最有可能是通过干扰病毒信号通路完成，包括 NF-κB 的特异性信号[27-29，38]。

为了避免对青蒿素产生耐药性[39-42]，可以应用杂交的概念寻找抗疟疾、抗癌症和抗 HCMV 更有效的药物：两个或两个以上天然产物片段的化学组合产生改善天然产

物本身生物活性的新结构 [43-48]。运用这一概念，将许多青蒿素分子连接到不同的亚基/天然产物片段中合成杂交分子[6，8，11，49-57]。

二茂铁衍生物二茂铁奎宁(图1)能增强其抗疟活性 [58-61]，其他衍生物如二茂铁cifen 则可以增强抗癌活性[62-68]，截止到2014年，关于二茂铁杂合物和1，2，4-三恶烷的报道仅有2次[69，70]。两个分子在一个分子结构中的结合，由于其中一个内铁源打开1，2，4-三恶烷部分的内过氧化物桥梁而产生大量的活性氧。

最近关于不同的1，2，4-三恶烷-二茂铁的杂交和研究[71]表明，1，2，4-三恶烷- 二茂铁杂合4是在野生型耐药白血病细胞中最活跃的化合物。通过抗癌和抗疟药物杂交的研究[71]，我们设计了4个二代-1，2，4-三恶烷-二茂铁杂交（化合物5-8，图2）的合成步骤。本文将阐述它们对 CCRF-CEM 白血病细胞、多重耐药 CEM/ ADR5000细胞、恶性疟原虫和 HCMV 的生物活性。

2.结果和讨论

2.1化学过程

本研究的所有化合物（图2）是双氢青蒿素衍生品几步反应中产物（流程1）。 除了双氢青蒿素，在文献中已知的衍生醇14[50,72-77]和11[78]被选为1，2，4-三恶烷

-二茂铁杂交的构建版块，因为两个醇被证明是多方位的抗癌和抗疟疾药物的前体

[50,78-85]。1，2，4-  三恶烷和二茂铁衍生物杂交之间的合成方法之前已经应用过几次

（例如杂合3，图1）[69,70]，但是这个命题仍有很大的潜力来为我们团体创建机会完成杂交4的发表[71]。从文献中已知，1，2，4-三恶烷二聚体具有的苯基可作为两个1，2， 4-三恶烷之间的双醚连接基 [86]，在这项研究中提出的二茂铁和1，2，4-三恶烷杂交可能产生强烈的抗癌、抗疟原虫和抗病毒的功效。.......