制药工程文献翻译——摘要

[背景]在过去几年，人们对细胞凋亡和其他形式的细胞死亡进行了深入的研究，用来解释合成抗癌药物和天然产物的作用方式。最近，出现一种新形式的细胞死亡，被称为铁死亡，因为它依赖于细胞内的铁。在这里研究了青蒿素衍生物的细胞毒性基因参与铁代谢和动态平衡的作用。

[材料和方法]在美国国家癌症研究所（NCI，USA）通过细胞系将青蒿素衍生物（青蒿琥酯，蒿甲醚，蒿乙醚，青蒿醇，青蒿烯，青蒿素 B，另一个单体青蒿素衍生物和三个青蒿素二聚体分子）进行关联。在不同的芯片杂交微阵列基因表达实验中，铁相关基因的确定已经完成。通过刃天青试验，去铁胺和铁死亡抑制剂-1 对 CCRF-CEM 细胞青蒿醇的细胞毒性效果也进行了测定。我们对mRNA 的表达进行了系统的研究，并通过示范性转铁蛋白受体蛋白表达的免疫组化检测验证。

[结果] 59 个相关的 cDNA 克隆显示了青蒿素的 log10 IC50 值，其中代表性的是转铁蛋白（TF）基因的 mRNA 表达，转受体 1 和 2（TFRC，TFR2），铜蓝蛋白（CP），乳铁蛋白（ LTF）和其他。所述铁死亡抑制剂-1 和铁螯合剂去铁胺导致青蒿醇的细胞毒性显着降低，表明铁死亡是一种细胞死亡模式。

[结论]铁死亡诱导剂，如青蒿素衍生物的治疗，代表了癌症治疗的引人关注的新策略。治疗前对铁相关基因进行检测，可能显示出肿瘤对青蒿素的敏感程度。由青蒿素类药物诱导的铁死亡应由个体化肿瘤治疗做进一步调查。

前言

铁青蒿素类药物诱导青蒿（菊科）已在中国传统医学中延用两千年。20 世纪下半叶，青蒿青蒿素（1）的抗疟活性已被消除，使得个体化肿瘤治疗得到进一步调查。在 20 世纪 90 年代，此化合物及其半合成的衍生物蒿甲醚用来对抗恶性疟原虫和间日疟原虫（Tu，2011）感染。正如我们与他人所发现的那样， 青蒿素衍生物在体外和体内发挥抗癌活性（Efferth 等人 1996；Lai 和 Singh 1995 年）。有趣的是，青蒿素类药物不管在疟疾和抗癌活性的哪方面，铁都是其关键决定因素。在这两种疾病中，药物的活性与铁相关联。这种金属存在于

红细胞与血红蛋白结合的过程中并促进芬顿型化学反应，使青蒿素的过氧化物桥裂解，产生活性氧（ROS），从而诱发了疟原虫寄生虫的细胞死亡（Haynes 等人，2013 年）。美国和其他国家报道了青蒿素与二价铁在肿瘤细胞的联合用药（Lai 和 1995 年辛格；Efferth 等，2004；等，2007 Kelter）。

细胞凋亡是大家最熟知的细胞死亡模式，它是发生在健康细胞和患病细胞的细胞死亡的编程形式（科特 2009）。有两种不同的途径驱动信号级联导致胱天蛋白酶的活化，最终将死的细胞外源性受体和固有线粒体进行驱动。另外， 其他形式的细胞死亡也已经阐明。通过不同形式的细胞死亡，深入了人们对细胞毒性的天然产物研究（Efferth2012；林同益 2014 年；Safarzadeh 等）。

最近，发现一种新的类型的 caspase-独立非凋亡细胞死亡途径（Dixon 和斯托克韦尔 2014）。被称为铁死亡，它是依赖于铁的细胞内的存在。三价铁离子有利于活性氧的产生，从而诱发铁死亡。它显示出 RAS 突变的肿瘤细胞提交程序性细胞死亡伴随着活性氧水平的增加，同时线粒体尺寸随之减小。铁死亡的确切机制尚未阐明。由谷氨酸半胱氨酸反向转运系统在......