摘要：阐述了药物晶体多晶型对药物活性的影响，并分布描述药物晶体的性质、概念和对药物晶体的研究方法。简单介绍药物晶体结构对新药设计的关系、目前发展现状以及药物活性的概念；主要介绍了药物晶体结构通过哪些方面对药物活性的影响。

关键词：多晶型；药物活性；研究方法；新药设计

1 前言

药物的多晶型现象，导致药物于溶解度、熔点、密度、稳定性、生物利用度等出现差异尤其是对药物活性的影响显著[1]。因此，各国药典便开始对一些药物的多晶型进行质量控制。如卡马西平，中、美、英三国药典都通过IR标准图谱对其晶型做了限定。目前，国内对多晶型的问题越来越重视，但是在具体研究方面以及药审部门技术审评要求方面尚无明确的尺度。对于一个新药化合物的晶体学研究，是在药物设计初期研究的一项重要内容，确定或选择一种在制剂加工工艺或临床治疗学上有意义的某种晶型。

2 药物晶体概述

2.1 药物晶体的特性

晶体（crystal）是有明确衍射图案的固体，其原子或分子在空间按一定规律周期重复地排列[2]。晶体有三个特征：晶体有整齐规则的几何外形；晶体有固定的熔点；晶体有各向异性的特点。而药物晶体是物质在结晶时受各种因素影响，使分子或原子在晶格空间排列有所不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象，即多晶型[3]。尽管在一定的温度和压力之下，有且仅有一种晶型在热力学上是稳定的，但是由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，所以许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。同一种药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。

2.2 药物晶体研究方法

晶体结构需要确定其分子中各个原子的组成、数量和相互连接方式，还要确定各分子在晶格里填充、排列方式。因分析方法的灵敏度及仪器分辨率限制, 不同晶型间差异常常出现在分析范围边缘, 所以可同时采用多种方法进行研究。常用的晶型研究方法有：热分析法、红外分光光度法、热载台显微镜法、溶解度测定法及 X-射线衍射法等，近年来又发展了一些新的技术如拉曼分光光度法、固态核磁共振法、近红外分光光度法、热气压测量法以和一些传统方法的联用。

2.2.1热分析法：热分析法包括差热分析法（DTA）、差示扫描量热法（DSC）及热重分析法（TGA）。同一药物由于晶型不同，在加热（或放热）过程中，吸（或放）热峰会出现差异，因此可以根据吸（或放）热峰的不同来确定不同的晶型。在甲苯磺丁脲多晶型的研究中用 DSC 对样品检测，晶型Ⅰ～Ⅳ在 80～127 ℃范围内有不同的吸、放热峰[4]。对葛根素采用四种不同溶剂进行结晶[5]，根据 DSC 和 TGA 图显示具有四种晶型，熔点分别为 206、185、182、211℃。在头孢呋辛酯多晶型的差热分......

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