摘  要：甾体药物是一类具有重要活性的激素物质，有很强的抗炎作用，能调节身体机能。随着研究进展深入，扩大其在癌症、肿瘤、心血管病等广大的领域的重要作用。本文主要对甾体上的杂环取代反应进行综述，尤其对4位的修饰特别是杂环取代的前景进行分析。

关键词：甾体药物；杂环取代；雄烯二酮；研究进展； 

1. 甾体药物发展的概况及国内外理论研究

甾体药物分布广泛，具有多种生理活性，广泛应用于治疗风湿、心血管、胶原性疾病、人体器官移植、抗肿瘤、调节内分泌系统等疾病。其主要包括甾体激素类、甾体生物碱、强心苷类、甾体皂苷类等[1]。截至现今，甾体药物高达400多种，是即合成与抗生素的应用、甾体药物的发现被誉为医药工业产业的两大类药物。随着新型甾体药物的不断发现与合成研究，据统计，已成为21世纪主流畅销药品[2]。我国对于甾体药物研究历经数载，在医药工业体系的比重日益增加，但就目前国内市场研究水平相对于世界先进国家还有相当大的差距，主要在于合成工艺研究方面进展缓慢。

甾体药激素是指分子结构中均含有环戊烷多氢菲母核的一类脂溶性小分子化合物，主要包括肾上腺糖皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素和维生素D，临床常用的甾体药物多为其衍生物和人工合成品。甾体A环改造主要有A环引入杂原子，如非那甾胺，用N原子置换环上的碳原子而显示良好的抑制5a-还原酶活性[3]。再如奥沙特隆醋酸酯，用O原子置换A环2位的碳原子，也表现出良好的抑制前列腺增生和抗前列腺癌的作用。将A环芳构化，主要用于乳腺癌疾病的治疗。

2. 杂环取代甾体研究现状及进展

虽然国内外对于甾体药物的改造有许多方案，但对于杂环取代甾体的报道却很少，而且杂环化合物的许多生物活性特征和甾体有密切的联系，往往杂环化合物一个基团的性质就决定了整个甾体药物结构的生物活性。所以，下面就一些具有代表性的药物种类进行了讨论，及我个人对杂环化合物取代甾体药物发展的趋势和研究的反向的预测。

比如抗真菌药物活性物质中最重要的基团就是杂环结构单元，杂环在甾体生物合成途径中抑制羊毛甾醇去甲酶从而发挥作用。通过对大量致癌物质诱导的动物模型和细胞系的研究，杂环化合物药物被证明对多种类型的癌症有明显的治疗效果，包括被广泛关注的前列腺癌。许多具有杂环单元结构的化合物具有芳构酶抑制、抗病毒、抗炎、内皮素A受体拮抗和腺苷脱氨酶抑制等活性[4]。

甾体激素药物生物代谢清除及其转化过程中CYP450酶亚家族扮演着关键性作用，而且载体药物反过来也可影响CYP450酶的表达及代谢活性，两者之间的相互作用机制对于临床上多种疾病发生的易感性及药物疗效产生决定作用[5]，因而甾体药物临床医药应用广泛。对于甾体药物生物活性成分结构、代谢产物及其衍生物对于相关疾病的发病机理与治疗方案提供重要依据，尤其对生物代谢转化路径的研究对于合成甾体类药物展开新的研究进展。例如，类固醇-5α-还原酶主要与睾酮相结合，以NADPH为辅助因子形成复合物，以NADPH作为供氢体将C5位上的H加到α位上，可转化为双氢睾酮[6]。类固醇-5α-还原酶存在于人类与大鼠体内，至少存在3种以上同工酶，即类固醇-5α-还原酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，可将4-雄烯二酮还原成5α-雄烯二酮中间体后，再经17β-羟化类固醇脱氢酶还原成双氢睾酮，成为合成甾体药物及衍生产物提供新的合成途径。

临床证明，人体的疾病通常是由体内过高的激素导致的。选择性高、作用强的P45017α酶抑制剂对雄激素水平过高的疾病具有非常好的治疗效果[7]。通过抑制体内雄激素合成中的几个环节，降低体内雄激素水平。比如，甾体17α-羟化酶和17,20-裂解酶可以将2l碳的生物前体孕烯醇酮和孕酮......

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